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Biomarcadores sinápticos

Biomarcadores sinápticos são moléculas, peptídeos ou proteínas determinados no líquor que permitem avaliar a disfunção e/ou perda sináptica. Esse, aliás, é o mote da entrevista, a seguir, com o professor Hélio Rodrigues Gomes, membro titular da Academia Brasileira de Neurologia e coordenador do Departamento Científico de Líquido Cefalorraquiano.

Qual a função destes marcadores?

Uma vez que a disfunção cognitiva na doença de Alzheimer (DA) está muito relacionada ao dano ou à disfunção sináptica, e que ocorre já em estados inicias, a determinação desses marcadores no líquor tem papel diagnóstico fundamental sobretudo na avaliação do declínio cognitivo, no seu rastreamento, diagnóstico e prognóstico. Dentre os marcadores pré-sinápticos, a GAP-43, a SNAP-25 e a sinaptotagmina estão aumentados no líquor de paciente com DA. A GAP-43 (neuromodulina) está relacionada ao crescimento, à plasticidade sináptica e regeneração sináptica e axonal, a SNAP-25 é essencial na fusão das vesículas sinápticas e liberação de neurotransmissores e a sinaptotagmina é uma proteína cálcio-sensível indispensável para a excitose nas vesículas sinápticas e para a liberação de neurotransmissores de neurônios no hipocampo. Como marcador pós-sináptico, a neurogranina (Ng) é o mais estudado. Trata-se de uma proteína pós-sináptica amplamente expressa em neurônios envolvidos nas redes de memória.. Vários estudos mostram Ng elevado na demência DA com um fenótipo hipocampal, bem como em indivíduos com CCL que progridem para a DA.

Os biomarcadores sinápticos diferem daqueles da Doença de Alzheimer?
Os biomarcadores da DA, proteína beta amiloide, tau e fosfotau, estão correlacionados a mecanismos fisiopatológicos típicos da doença, como a deposição do peptídeo amiloide nas placas senis e fosforilação da proteína tau com a destruição celular. Desta forma se observa a diminuição da concentração liquórica da proteína beta amiloide e o aumento tanto da proteína tau, quanto da fração fosforilada, a fosfotau. Esses biomarcadores estão relacionados ao dano estrutural dos neurônios. Já os biomarcadores sinápticos evidenciam as falhas nos mecanismos de homeostase sináptica e se correlacionam com as alterações cognitivas observadas na DA. Em comparação com os biomarcadores habituais da DA no líquor, os biomarcadores sinápticos refletem diferentes lesões patológicas. No entanto, a morte sináptica é a base neurobiológica do comprometimento cognitivo. Esse estudo mostrou que os biomarcadores sinápticos do LCR estão correlacionados principalmente com a tau e a tau fosforilada no LCR, refletindo o processo neurodegenerativo global que afeta todos os neurônios.

Os biomarcadores sinápticos foram capazes de diferenciar pacientes com doença de Alzheimer (DA) daqueles com demência e comprometimento cognitivo leve (CCL) por outra doença não-DA?
Todos os biomarcadores sinápticos LCR têm um bom poder discriminatório para diferenciar a demência da DA de outras demências neurodegenerativas e a demência da DA de CCL-DA. Todos esses biomarcadores são especificamente elevados em demências DA e CCL-AD e não em outras doenças neurocognitivas. Demostrou-se ainda que a disfunção sináptica é um evento mensurável já no estágio CCL da doença e que há uma ligação entre os níveis de biomarcadores sinápticos no LCR e os genótipos APOE e4 homozigotos. Foi observado que a SNAP-25aa40 é o melhor biomarcador sináptico para discriminar pacientes com demência de DA de controles e daqueles com DO. SNAP-25aa40 também exibe a melhor sensibilidade e especificidade. Os biomarcadores pré-sinápticos do LCR (SNAP-25, SNAP-25aa40 e GAP-43) revelaram melhor sensibilidade e especificidade do que a Neurogranina

O que significa o aumento da concentração desses biomarcadores sinápticos no líquor? Quais hipóteses o artigo levanta para biomarcadores de neurodegeneração apresentarem um especificidade maior para DA em comparação a outras doenças neurodegenerativas?

Os biomarcadores sinápticos refletem diferentes lesões patológicas. Eles podem evidenciar a lesão sináptica de forma precoce, apresentam boas especificidades e sensibilidade na diferenciação diagnóstica das demências diferenciar várias demências neurodegenerativas precoces e permitem uma avaliação indireta da progressão da patologia sináptica. Uma hipótese levantada pelos autores para explicar porque os biomarcadores sinápticos no LCR aumentam mais especificamente na DA poderia ser uma ligação potencial entre Aβ e aumento da proteína tau, que são sinaptotóxicas, e a perda sináptica. A segunda hipótese é a influência de APOE ε4 no tráfego sináptico, o que contribuiria para os níveis especificamente aumentados desses biomarcadores na DA. A última explicação é que as principais regiões cerebrais afetadas na DA (córtex parietal, frontal e temporal, amígdala e hipocampo) também são as regiões com maior expressão dessas proteínas.

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