Como os neurônios formam memórias de longo prazo



Certo dia do final do verão de 1953, um jovem que logo seria conhecido como o paciente HM foi submetido a uma cirurgia experimental. Em uma tentativa de tratar seus ataques debilitantes, um cirurgião removeu partes de seu cérebro, incluindo parte de uma estrutura chamada hipocampo. As convulsões pararam.


Infelizmente, para o paciente HM, o tempo também. Quando ele acordou após a cirurgia, ele não conseguia mais formar novas memórias de longo prazo, apesar de reter habilidades cognitivas normais, linguagem e memória de trabalho de curto prazo. A condição do paciente HM acabou revelando que a capacidade do cérebro de criar memórias de longo prazo é um processo distinto que depende do hipocampo.


Os cientistas descobriram onde as memórias são feitas. Mas como são feitas ainda permanece desconhecido.


Agora, os neurocientistas da Harvard Medical School (HMS) deram um passo decisivo na busca para compreender a biologia da memória de longo prazo e encontrar maneiras de intervir quando ocorrem déficits de memória com a idade ou doença.


Reportando na Nature em 9 de dezembro, eles descrevem um mecanismo recém-identificado que os neurônios no hipocampo de camundongos adultos usam para regular os sinais que recebem de outros neurônios, em um processo que parece crítico para a consolidação e recuperação da memória.


O estudo foi conduzido por Lynn Yap , estudante de pós-graduação em neurobiologia do HMS, e Michael Greenberg, presidente de neurobiologia do Instituto Blavatnik do HMS.


“A memória é essencial para todos os aspectos da existência humana. A questão de como codificamos memórias que duram a vida toda é fundamental, e nosso estudo vai ao cerne desse fenômeno”, disse Greenberg, o professor de Neurobiologia do HMS Nathan Marsh Pusey e autor correspondente do estudo.


Os pesquisadores observaram que novas experiências ativam populações esparsas de neurônios no hipocampo que expressam dois genes, Fos e Scg2. Esses genes permitem que os neurônios sintonizem as entradas dos chamados interneurônios inibitórios, células que amortecem a excitação neuronal. Desta forma, pequenos grupos de neurônios díspares podem formar redes persistentes com atividade coordenada em resposta a uma experiência.


"Esse mecanismo provavelmente permite que os neurônios se comuniquem melhor entre si, de modo que da próxima vez que uma memória precise ser recuperada, os neurônios disparem de forma mais síncrona", disse Yap. “Achamos que a ativação coincidente desse circuito mediado por Fos é potencialmente um recurso necessário para a consolidação da memória, por exemplo, durante o sono, e também para a recuperação da memória no cérebro.”



Orquestração de circuitos


Para formar memórias, o cérebro deve de alguma forma conectar uma experiência aos neurônios para que, quando esses neurônios sejam reativados, a experiência inicial possa ser relembrada. Em seu estudo, Greenberg, Yap e equipe se propuseram a explorar esse processo observando o gene Fos.


Descrito pela primeira vez em células neuronais por Greenberg e colegas em 1986, o Fos é expresso minutos após a ativação de um neurônio. Os cientistas tiraram proveito dessa propriedade, usando Fos como um marcador de atividade neuronal recente para identificar células cerebrais que regulam a sede, torpor e muitos outros comportamentos.


Os cientistas levantaram a hipótese de que o Fos pode desempenhar um papel crítico na aprendizagem e na memória, mas por décadas a função precisa do gene permaneceu um mistério.


Para investigar, os pesquisadores expuseram ratos a novos ambientes e observaram neurônios piramidais, as células principais do hipocampo. Eles descobriram que populações relativamente esparsas de neurônios expressavam Fos após a exposição a uma nova experiência. Em seguida, eles impediram que esses neurônios expressassem Fos, usando uma ferramenta baseada em vírus entregue a uma área específica do hipocampo, que não afetou outras células.


Os camundongos que tiveram o Fos bloqueado dessa maneira mostraram déficits de memória significativos quando avaliados em um labirinto que exigia que eles recordassem detalhes espaciais, indicando que o gene desempenha um papel crítico na formação da memória.


Os pesquisadores estudaram as diferenças entre os neurônios que expressavam Fos e aqueles que não o faziam. Usando a optogenética para ligar ou desligar as entradas de diferentes neurônios próximos, eles descobriram que a atividade dos neurônios que expressam Fos foi mais fortemente afetada por dois tipos de interneurônios.


Neurônios que expressam Fos foram encontrados para receber sinais de amortecimento de atividade aumentados, ou inibidores, de um tipo distinto de interneurônio e sinais de inibição diminuídos de outro tipo. Esses padrões de sinalização desapareceram em neurônios com a expressão de Fos bloqueada.


"O que é crítico sobre esses interneurônios é que eles podem regular quando e quanto neurônios ativados por Fos individuais disparam, e também quando disparam em relação a outros neurônios no circuito", disse Yap. “Achamos que finalmente temos uma ideia de como o Fos pode de fato apoiar os processos de memória, especificamente orquestrando esse tipo de plasticidade de circuito no hipocampo.”



Imagine o dia


Os pesquisadores investigaram ainda a função do Fos, que codifica uma proteína do fator de transcrição que regula outros genes. Eles usaram o sequenciamento de uma única célula e telas genômicas adicionais para identificar genes ativados por Fos e descobriram que um gene em particular, Scg2, desempenhava um papel crítico na regulação de sinais inibitórios.


Em camundongos com Scg2 experimentalmente silenciado, os neurônios ativados por Fos no hipocampo exibiram um defeito na sinalização de ambos os tipos de interneurônios. Esses ratos também tinham defeitos nos ritmos teta e gama, propriedades cerebrais consideradas características críticas de aprendizagem e memória.


Estudos anteriores demonstraram que o Scg2 codifica uma proteína neuropeptídica que pode ser clivada em quatro formas distintas, que são então secretadas. No estudo atual, Yap e seus colegas descobriram que os neurônios parecem usar esses neuropeptídeos para ajustar as entradas que recebem dos interneurônios.


Juntos, os experimentos da equipe sugerem que, após uma nova experiência, um pequeno grupo de neurônios expresse simultaneamente Fos, ativando Scg2 e seus neuropeptídeos derivados, a fim de estabelecer uma rede coordenada com sua atividade regulada por interneurônios.


“Quando os neurônios são ativados no hipocampo após uma nova experiência, eles não são necessariamente ligados entre si de uma forma particular com antecedência”, disse Greenberg. “Mas os interneurônios têm árvores axonais muito amplas, o que significa que podem se conectar e sinalizar para muitas células ao mesmo tempo. Pode ser assim que um grupo esparso de neurônios pode ser ligado para codificar uma memória.”


Os resultados do estudo representam um possível mecanismo de nível molecular e de circuito para a memória de longo prazo. Eles lançam uma nova luz sobre a biologia fundamental da formação da memória e têm amplas implicações para doenças de disfunção de memória.


Os pesquisadores observam, no entanto, que embora os resultados sejam um passo importante em nossa compreensão do funcionamento interno da memória, permanecem inúmeras perguntas sem resposta sobre os mecanismos recém-identificados.


“Ainda não estamos bem na resposta, mas agora podemos ver muitos dos próximos passos que precisam ser dados”, disse Greenberg. “Se pudermos entender melhor esse processo, teremos novos controles sobre a memória e como intervir quando as coisas dão errado, seja na perda de memória relacionada à idade ou em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer.”


As descobertas também representam o culminar de décadas de pesquisa, ao mesmo tempo que abrem novos caminhos de estudo que provavelmente levarão mais décadas para serem explorados, acrescentou Greenberg.


“Cheguei a Harvard em 1986, exatamente quando meu artigo descrevendo a descoberta de que a atividade neuronal pode ativar genes foi publicado”, disse ele. “Desde aquela época, venho imaginando o dia em que descobriríamos como genes como o Fos podem contribuir para a memória de longo prazo.”


Os autores adicionais incluem Noah Pettit, Christopher Davis, M. Aurel Nagy, David Harmin, Emily Golden, Onur Dagliyan, Cindy Lin, Stephanie Rudolph, Nikhil Sharma, Eric Griffith e Christopher Harvey.


O estudo foi financiado pelo National Institutes of Health (concede R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521, T32NS007473 e F32NS112455), uma bolsa Stuart HQ e Victoria Quan, uma bolsa de pós-graduação do Departamento de Neurobiologia de Harvard, um Fundo Aramont.

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